© 2020-2024, ООО «МЕДИЦИНА ГОРОДА», ОГРН 1211600032445. Резидент Государственного автономного учреждения «Технопарк в сфере высоких технологий «ИТ-Парк» Казань. Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС77-85065, выданное Федеральной службой по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций. «ВРАЧИ ГОРОДА®» - товарный знак, зарегистрированный в Федеральной службе по интеллектуальной собственности РФ.
Синдром Ангельмана клинически проявляется тяжелым нарушением интеллектуального развития, включая выраженное нарушение речи, двигательными расстройствами (атаксия, тремор), особенностями поведения в виде частого смеха.
Синдром Ангельмана редкое нейрогенное заболевание, связанное с развитием нервной системы, которое вызывается потерей функции материнской копии убиквитин-протеинлигазы E3A (UBE3A) в области хромосомы 15q11–13. Распространенность данного заболевания составляет
1 на 10 000 – 24 000 детей (Keute et al., 2021).
Синдром впервые был описан в 1965 году британским педиатром Гарри Ангельманом. В настоящее время синдром Ангельмана имеет, по международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10), кодировку Q93.5.
Синдром Ангельмана вызывается патологическим отсутствием экспрессии гена UBE3A на материнской хромосоме. Ген UBE3A является примером импринтированного гена. В основном данное заболевание ограничивается нервной системой, потому что физиологически отцовский UBE3A импринтируется только в головном мозге. Таким образом, если имеется патологическая мутация материнского UBE3A с потерей функции, поражается главным образом головной мозг (Mabb et al., 2011).
Сидром Ангельмана обычно вызывается спорадической (единичной) мутацией в материнском гене UBE3A (часть пути убиквитина) на хромосоме 15q11-13. Примерно от 70 до 75% случаев возникают из-за материнской перестройки в пределах хромосомы 15q11-q13, содержащей этот ген. Приблизительно от 2% до 3% может быть связано с отцовской однородительской дисомией. Дефект центра импринтинга возникает с вероятностью от 3% до 5%, а точечная мутация одного гена в материнском аллеле UBE3A с вероятностью от 5 до 10% (Jana NR, 2012).
Наследственные причины синдрома Ангельмана в основном связаны либо с мутацией UBE3A (чаще всего в аллеле, унаследованном от матери), которая наследуется ребенком, либо с подтипом дефекта импринтинга, называемым субмикроскопической делецией центра импринтинга (Buiting et al., 1995; Van Buggenhout G et al., 2009).
UBE3A кодирует убиквитинлигазу, называемую E6-ассоциированным белком (E6-AP) (Dagli et al., 2012). В свою очередь E6-AP имеет решающее значение для функционирования убиквитин-протеасомного пути, крайне необходимого для нормального функционирования нейронов, а также синаптической пластичности. Мутация с потерей функций E6-AP вызывает нарушение убиквитин-протеасомной деградации многих белков, которые имеют решающее значение для регуляции и выживания клеток в нервной системе. Подобные нарушения и приводят к неврологическим нарушениям (Huibregtse et al., 1991; Mishra et al., 2009; Greer et al., 2010; Margolis et al., 2010; Sato et al., 2010).
Фенотипы внутриутробного и послеродового роста, нервно-поведенческого и нервно-психического развития у детей с синдромом Ангельмана зависят от генотипа, то есть от механизма нарушения, который вызывает потерю функции UBE3A.
Тяжесть фенотипа зависит от молекулярной основы. Лица с хромосомной перестройкой обычно имеют более тяжелые фенотипические проявления, тогда как лица без делеции имеют более мягкие и более вариабельные проявления (Bird, 2014; Lossie et al., 2001).
Результаты исследований показывают, что пациенты с синдромом Ангельмана, вызванным хромосомной перестройкой 15q11–13, по-видимому, имеют худшее развитие, когнитивные навыки, альбинизм, атаксию и больше аутистических черт, чем люди с другими генотипами (Peters et al., 2012; Sadhwani et al., 2023; Sahoo et al., 2006; Sahoo et al., 2007; Varela et al., 2004; Mertz et al., 2014). Дети с мутацией UBE3A, по-видимому, имеют менее тяжелые фенотипы с почти нормальным коэффициентом развития
Симптомы при синдроме Ангельмана крайне разнообразны, но их можно объединить в несколько общих категорий: сомато-висцеральные, когнитивные и поведенческие, неврологические
Среди признаков данной группы можно выделить: выступающий подбородок, глубоко посаженные глаза, уменьшение размера головного мозга, повышенная чувствительность к теплу, ожирение (чаще в детском возрасте), сколиоз, косоглазие, частое слюнотечение, широкий рот и макроцефалию с плоским затылком (Clayton-Smith, Laan, 2003). Также можно отметить пищевые проблемы и гипопигментацию, приподнятые и согнутые руки при ходьбе и нарушение сна (Jedele, 2007). Часто, примерно у 87.3%, встречаются желудочно-кишечные нарушения, такие как гастроэзофрагеальный рефлюкс, циклическая рвота, запор и диарея,
К данной категории прежде всего относится тяжелая умственная отсталость, включая дефицит памяти и обучения у пациентов. Однако, помимо неё для синдрома Ангельмана характерно наличие: нарушений речи, счастливое выражение лица и частый беспричинный смех, гиперактивность, импульсивность и стойкая возбудимость. Также выделяют особенное дружелюбие и выраженную веселость, которые встречаются крайне часто у детей с данным заболеванием. Помимо этого, у детей с синдромом Ангельмана часто встречаются навязчивости и ритуалы нарушение невербальной коммуникации, стойкий интерес к воде и сверкающей поверхности, а также взмахи и вращения руками, аутоагрессия различные стереотипии и, иногда, попытки съесть несъедобное.
В данной группе особенно выделяются расстройства равновесия и/или движения. Почти у всех больных выявляется атаксия и, иногда к этому присоединяются признаки спастического парапареза ног. Также у детей с синдромом Ангельмана встречается мышечная гипотония в младенчестве, апраксия движений рук. Часто, более чем у 80% больных, встречается эпилептические припдки и судороги. Так с раннего возраста может дебютировать рефрактерная эпилепсия с характерными патологическими изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (Pelc et al., 2008; Park et al., 2012; Thibert et al., 2013). Также у детей с данной патологией часто встречается нарушение сна, примерно у 89.04% (Leader et al., 2022). Среди неявных, но крайне значимых нарушений следует отметить нарушение постсинаптической возбуждающей передачи и снижение образования синапсов.
Первая оценка синдрома Ангельмана может быть начата у на стадии беременности при обследовании плода с ограничениями роста. Современные исследования показывают, что метод неинвазивного пренатального тестирования (NIPS) очень точен в пренатальной диагностике синдрома Ангельмана.
Для тех, у кого подозревается синдром Ангельмана в послеродовой период рекомендуется анализ метилирования области хромосомы 15q11–13 который может быть выполнен с использованием чувствительного к метилированию мультиплексного лигирования-зависимой амплификации зонда (MS-MLPA). Людям с нормальными результатами метилирования рекомендуется секвенирование гена UBE3A для обнаружения мутаций в данном гене. Если мутация гена UBE3A не выявляется, то синдром Ангельмана исключают и следует рассматривать другие заболевания. У лиц с аномальными результатами метилирования и обнаруженной делецией диагностируется синдром Ангельмана из-за делеции 15q11–13. Для тех, у кого нет делеции, можно провести анализ микросателлитного сцепления, чтобы дифференцировать отцовскую однородительскую дисомию (UPD) или дефекты импринтинга.
Хромосомные нарушения, лежащие в основе синдрома, устранить невозможно. Пациентам назначается симптоматическое лечение, психолого-педагогическая коррекция, реабилитационные мероприятия. Для уменьшения частоты эпилептических припадков используются антиконвульсанты, а для нормализации сна – мелатонин. Занятия лечебной физической культурой и сеансы массажа направлены на развитие мелкой моторики и скоординированной походки, массаж помогает в устранении сколиоза. Для улучшения коммуникативных навыков детей обучают языку жестов, вовлекают в групповые занятия, организуют сеансы поведенческой терапии, позволяющей освоить правила взаимодействия в обществе. Что касается речевого дефицита у детей c синдромом Ангельмана: его можно компенсировать невербальными средствами коммуникации. В этом детям с синдромом Ангельмана может помочь альтернативная аугментативная коммуникация (ААК), – процесс установления связей с помощью разнообразных знаков с людьми, не способными полноценно общаться на вербальном уровне.
Современная наука продолжает разрабатывать препараты и методы терапии, но на данный момент все они находятся либо на стадии клинических испытаний, либо на стадии экспериментов на животных (проводятся тестовые применения препаратов на генетически модифицированных мышах). Результаты доказывают, что ингибиторы топоизомеразы способны активировать материнский ген UBE3A. На данном этапе выполняются контрольные исследования, определяется безопасность и риски терапии, но информации пока недостаточно для перенесения экспериментов на группы людей.
Как было сказано выше, выраженность симптомов синдрома Ангельмана может сильно зависеть от генотипа и фенотипа. Пациенты с легкими формами болезни имеют благоприятный прогноз: их речь становится более развернутой, улучшаются навыки самоконтроля при некоторых нарушениях двигательной сферы. При любой степени тяжести раннее начало и регулярное проведение медико-психологической помощи повышает качество жизни больных. Профилактика сводится к генетическому обследованию пар, в семьях которых есть ребенок с данным синдромом. Характер хромосомного дефекта (спорадический или наследственный) позволяет определить риск рождения второго больного ребенка.
Установить приложение ВРАЧИ ГОРОДА на телефон, чтобы они были всегда под рукой?
Установите приложение «Врачи Города» и оно будет всегда под рукой!
Нажмите 
и затем
На экран «Домой»
Найти
Ваши данные отправлены.
Мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Ваши данные отправлены.
Мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Ваши данные отправлены.
Мы свяжемся с Вами в ближайшее время.
Спасибо, Ваш отзыв принят
